Il 30 giugno 1305, dopo aver costretto alla fuga Corrado degli Anastasi, Ranaldo Trinci detto Nallo viene nominato Capitano del Popolo ed occupa la sede comunale. La famiglia Trinci, per essere passata dalla parte imperiale a quella ecclesiastica, conquista il potere, che mantiene fino al 1439. Quella dei Trinci è una vera e propria signoria della quale il palazzo, nel cuore della città tra il Duomo e la sede del Comune, testimonia la volontà di egemonia. Derivato dalla progressiva e armoniosa unificazione di costruzioni già esistenti, il palazzo si presenta come un complesso di particolare pregio, con molteplici funzioni legate sia alle attività della famiglia dedita alla mercatura, sia all’esercizio del potere. I lavori più significativi, voluti da Ugolino III (1385 – 1415) tra la fine del Trecento e i primi del Quattrocento, definiscono i diversi spazi (appartamenti privati, saloni di ricevimento, cappella) dotandoli di una straordinaria decorazione pittorica, attribuita in buona parte a Gentile da Fabriano e alla sua bottega di artisti veneti. L’8 settembre 1439, essendosi i Trinci progressivamente distaccati dalla Chiesa di Roma, il Papa Martino V° ordina al Cardinale Vitelleschi di riportare la città ad un suo più diretto controllo. La vicenda della piccola signoria si è conclusa. Ne resta significativa memoria nel palazzo con la straordinarietà dei suoi cicli pittorici ancora conservati.